L’ossido di azoto (NO), impropriamente chiamato ossido nitrico, è una specie chimica reattiva di natura radicalica centrata sull’azoto. Considerato per decenni un gas altamente inquinante – responsabile, tra l’altro, del cosiddetto “buco dell’ozono” – solo in epoca molto recente esso è stato individuato come uno dei più potenti mediatori biochimici che gli organismi viventi producono al loro interno al fine di controllare molte delle loro funzioni .
L’NO è una sostanza abbastanza ubiquitaria prodotta a partire dall’amminoacido L-arginina in una reazione multi-step catalizzata dall’enzima ossido nitrico sintetasi. Quest’ultimo esiste in numerose isoforme, alcune costitutive (cellule endoteliali, piastrine, sistema nervoso) ed altre inducibili (macrofagi, leucociti polimorfonucleati, cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, epatociti), e ciò dà ragione dell’ampia distribuzione dei siti di produzione dell’importante mediatore nel nostro organismo. Nei sistemi biologici, l’NO agisce come un importante messaggero intra- ed inter-cellulare regolando numerosissime funzioni, in primis quella dell’endotelio vascolare. Infatti, in seguito ad adeguata stimolazione (meccanica o chimica), le cellule endoteliali producono l’NO che, in parte, diffonde nel compartimento ematico, riducendo l’aggregabilità delle piastrine e l’adesività dei leucociti alle pareti dei vasi sanguigni, e, in parte, raggiunge la sottostante muscolatura liscia vascolare inducendone il rilasciamento. I conseguenti effetti anti-aggreganti, anti-infiammatori ed anti-ipertensivi sono ritenuti di grande importanza nella prevenzione dell’aterosclerosi. D’altronde, i famosi nitriti esteri e la stessa nitroglicerina sublinguale (Carvasin®), ampiamente usati come anti-anginosi decenni prima della “scoperta” dell’NO, sono, in realtà, dei “donatori” di questo mediatore ed è relativamente recente la messa a punto delle nitro-aspirine, derivati “nitrati” dell’acido acetilsalicilico in grado di rilasciare NO a livello periferico.
Rimanendo nell’ambito della farmacologia cardiovascolare, giova anche sottolineare che il sildenafil (Viagra®) agisce “prolungando” la durata d’azione dell’NO a livello dei corpi cavernosi del pene, contribuendo in questo modo a migliorare la funzione erettile, variamente compromessa nell’impotenza maschile. Oltre all’effetto primario sull’endotelio, all’NO è riconosciuto un ruolo determinante di mediatore biochimico in numerose funzioni, a livello cerebrale (es. controllo dell’apprendimento e della memoria), gastrointestinale (modulazione delle secrezioni e della motilità), respiratorio (modulazione del tono della muscolatura liscia bronchiale), renale (autoregolazione del flusso ematico), e così via. All’NO, in quanto radicale, è attribuita un’importante funzione di difesa nei confronti delle infezioni batteriche e, probabilmente, nel controllo della crescita dei tumori . A questo proposito occorre aggiungere, comunque, che condizioni di aumentato stress ossidativo – es. eccessiva produzione di anione superossido – comportano la conversione dell’NO in perossinitrito, una forma radicalica alla quale è legata la tossicità del mediatore primario .
Dopo che ha agito, l’NO viene trasformato in una serie di derivati, quali i nitriti ed i nitrati, che si accumulano, in funzione della quantità del mediatore primario prodotto, nel sangue ed in altri fluidi extracellulari per poi essere definitivamente allontanati dall’organismo attraverso le urine. Infatti, numerosi studi sperimentali e clinici hanno documentato che i livelli plasmatici ed urinari di nitriti/nitrati correlano abbastanza bene con la produzione “endogena” di NO, anche dopo particolari terapie.
Poiché la ridotta biodisponibilità dell’NO (figura 1) è ritenuta responsabile dell’insorgenza e/o dell’aggravamento di numerose quanto diffuse e temibili malattie, quali l’ipertensione arteriosa e l’aterosclerosi , numerosi studi hanno valutato la possibilità di aumentare la sintesi endogena del mediatore centrato sull’azoto attraverso l’integrazione alimentare.
Fig. 1
SPINGERE il corpo al limite delle proprie possibilità non per sport, ma per scoprire nuovi trattamenti in grado di migliorare la vita dei pazienti in condizioni critiche. È questa la missione del Case Medicine 1, l'unità speciale della London's Global University dedicata allo studio della medicina e della fisiologia in ambienti estremi, come l'alta montagna, i fondali oceanici e - perché no - anche lo spazio.
Gli ultimi risultati pubblicati da questi 'avventurieri' della salute riguardano un esperimento che si è tenuto nella primavera del 2007 sul cucuzzolo del Monte Everest. Lo studio, pubblicato su Scientific Reports 2, suggerisce l'opportunità di un nuovo tipo di approccio per i pazienti che sperimentano una carenza di ossigeno. La stessa condizione (denominata ipossia) con cui hanno dovuto fare i conti gli alpinisti e gli scalatori della spedizione Caudwell Xtreme Everest 3 e che, in nome della scienza, si sono fatti fare il primo check-up della storia sopra gli 8.400 metri.Lo studio si è basato sulle analisi del sangue e altri reperti medici collezionati durante le varie fasi della scalata. All'impresa hanno partecipato 198 escursionisti e 24 alpinisti, tra cui numerosi medici e scienziati. Tutti rientravano nella vasta categoria del 'lowlander', vale a dire persone nate e cresciute a quote relativamente basse e dunque non geneticamente selezionate per sopravvivere a quelle altitudini da capogiro. Grazie alle misurazioni effettuate dai colleghi della University of Warwick 4, i ricercatori sono giunti alla conclusione che il grande protagonista del processo che consente al corpo umano di adattarsi alla carenza di ossigeno è un composto chimico chiamato ossido di azoto. L'idea, dunque, è che i malati colpiti da ipossia possano trarre grandi benefici da farmaci e procedure - in parte già esistenti - in grado di incentivare la produzione di questo composto."L'ipossia è una condizione che affligge moltissime persone che hanno problemi ai polmoni, al cuore, al sistema circolatorio o ai globuli rossi", ha spiegato Denny Levett, vicedirettrice di Caudwell Xtreme Everest. L'ossigeno, infatti, forma circa il 21% dell'aria che respiriamo ed è la parte essenziale per la vita umana. Ciascuna delle milioni di cellule che compongono il nostro corpo ha un continuo bisogno di ossigeno per generare energia e tenersi viva. "Una mancanza di ossigeno provoca il deterioramento e, alla lunga, la morte delle cellule", ha aggiunto la ricercatrice. "Essendo il risultato di diverse malattie e malfunzionamenti, l'ipossia riguarda un numero enorme di malati, sia negli ospedali che a casa. Finora i modi più efficaci per trattarla sono stati fondamentalmente due: l'amministrazione di ossigeno tramite maschere e l'utilizzo di ventilatori meccanici, un processo delicato che deve essere gestito da personale specializzato all'interno di un'unità di terapia intensiva".Quando si sale ad alta quota, invece, è la disponibilità di ossigeno nell'aria a essere fortemente ridotta. "L'ossigeno diventa sempre più scarso durante l'ascesa, fino a livelli che rendono quasi impossibile la vita", ha spiegato ancora Levett. "Per questo gli scalatori hanno bisogno di partite extra di ossigeno, un po' come i malati. La cosa bella, però, è che se si affronta la salita in modo graduale il nostro corpo è capace di adattarsi all'ipossia in un processo conosciuto come acclimatamento".Per la prima volta, dunque, i ricercatori del CASE Medicine e della University of Warwick sono riusciti a comprendere meglio i cambiamenti molecolari che sottendono questo fenomeno di adattamento. L'osservazione più rilevante riguarda appunto l'ossido di azoto, un composto prodotto virtualmente da ogni cellula del corpo e deputato a diverse funzioni tra cui la regolazione della pressione sanguigna, l'apprendimento e la formazione della memoria e la protezione dalle malattie infettive. A quanto pare nelle persone che si sono avventurate sull'Everest, la produzione e l'attività dell'ossido di azoto hanno subìto una vera e propria impennata che ha provocato cambiamenti nel flusso sanguigno anche nei vasi più piccoli. Consisterebbe in questo, dunque, uno dei segreti dell'acclimatamento."I risultati sono coerenti con altri studi effettuati sugli abitanti dell'Altopiano del Tibet, dai quali era emerso come queste persone abbiano livelli di ossido di azoto superiori rispetto a chi vive ad altitudini più basse", ha detto Martin Feelisch, professore di Medicina Sperimentale e Biologia Integrativa alla Warwick Medical School e responsabile del lavoro analitico. L'insieme di queste rilevazioni ha convinto i ricercatori britannici del fatto che la somministrazione di farmaci e trattamenti in grado di favorire la produzione di questo composto possa rappresentare una strada più promettente e meno invasiva verso il recupero e il miglioramento della qualità della vita dei pazienti in condizioni critiche."Con la missione Caudwell Xtreme Everest siamo riusciti a dimostrare che la risposta naturale dell'organismo alla scarsità di ossigeno consiste nell'aumento della produzione di ossido di azoto", ha concluso Feelisch. "Negli anni che verranno, potremmo assistere all'avvento di una nuova era per quel che riguarda i trattamenti di emergenza e le cure intensive". Per gli esperti del Case Medicine, infine, si tratta di un'ulteriore conferma del fatto che studiare le reazioni del corpo umano in ambienti estremi può essere - oltre che un po' folle - estremamente utile. Al di là del progetto Everest, infatti, il gruppo è impegnato in programmi che esplorano virtualmente tutti gli aspetti del possibile. Ci sono progetti in collaborazione con la Nasa per indagare le interazioni geni-ambiente e lo sviluppo di nuove tecnologie mediche, così come programmi di ricerca iperbarica, subacquea, aerea e a temperature estreme. Tutto nella convinzione che "lo studio dei sistemi umani portati vicino al punto di rottura possa fare la differenza nella nostra capacità di capire e aiutare i malati critici".
INDICE DEI LINK
1. Case Medicine — http://www.case-medicine.co.uk/
2. Scientific Reports — http://www.nature.com/srep/index.html
3. Caudwell Xtreme Everest — http://www.xtreme-everest.co.uk/
4. University of Warwick — http://www2.warwick.ac.uk/
The role of nitrogen oxides in human adaptation to hypoxiaLowland residents adapt to the reduced oxygen availability at high altitude through a process known as acclimatisation, but the molecular changes underpinning these functional alterations are not well understood. Using an integrated biochemical/whole-body physiology approach we here show that plasma biomarkers of NO production (nitrite, nitrate) and activity (cGMP) are elevated on acclimatisation to high altitude while S-nitrosothiols are initially consumed, suggesting multiple nitrogen oxides contribute to improve hypoxia tolerance by enhancing NO availability. Unexpectedly, oxygen cost of exercise and mechanical efficiency remain unchanged with ascent while microvascular blood flow correlates inversely with nitrite. Our results suggest that NO is an integral part of the human physiological response to hypoxia. These findings may be of relevance not only to healthy subjects exposed to high altitude but also to patients in whom oxygen availability is limited through disease affecting the heart, lung or vasculature, and to the field of developmental biology.Nitric oxide (NO) is a ubiquitous signalling molecule produced through the metabolism of L-arginine by nitric oxide synthases (NOS). Its formation is crucial for the control of blood pressure, blood flow, and other vital bodily functions. Amongst these, it is an important antioxidant, and a regulator of intermediary metabolism and cellular energy production by mitochondria. NO availability may be reduced at altitude since i) its enzymatic production depends on the availability of oxygen and ii) exposure to hypoxia results in a paradoxical increase in the production of reactive oxygen species (in particular when combined with physical activity) leading to NO inactivation. This is consistent with the notion that hypoxia leads to an increase in the expression of different NOS isoforms via upregulation of HIF-1α, a master transcriptional regulator of oxygen homeostasis. However, the situation is complex inasmuch as HIF-1α stability is controlled not only by the availability of oxygen but also that of NO. Moreover, recent studies suggest an alternative pathway of NO generation that involves sequential reduction of nitrate (NO3−) to nitrite (NO2−) and further to NO, and which is inhibited by oxygen. Perhaps for these reasons, Tibetan highlanders exhibit elevated levels of circulating NO products (including plasma nitrate and nitrite) when compared to lowlanders. The combination of high NO production and low haemoglobin concentration in this population is associated with increased forearm blood flow. Intriguingly, lowlanders adapting to high altitude exhibitreduced blood flow in the microcirculation (arterioles, capillaries, and venules less than 100 µm in diameter). Whether or not this phenomenon is modulated by endogenous NO or its metabolites is unknown. Recent reports of reduced oxygen cost of exercise and improved mitochondrial efficiency following dietary nitrate supplementation at sea-level support the notion that high nitrite/nitrate levels in Tibetans might be associated with beneficial metabolic adaptation to hypoxia. Thus, enhanced NO production may not be unique to highlanders but part of the integral human physiological response to hypoxia. We hypothesized that NO availability would be increased in lowland residents acclimatizing to altitude and that this would be associated with (i) reduced oxygen cost and improved efficiency of oxygen utilization during exercise and (ii) increased microcirculatory blood flow....
(www.nature.com/srep/2011/111006/srep00109/full/srep00109.html)
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